아세트아미노펜의 대사와 ER(소포체) 스트레스

간은 약물 대사 및 제거의 주요 부위이고 약물 독성에 취약한 장기입니다. 실제로, 약물로 인한 간 손상은 급성 간부전의 주요 원인이고, 병이 심하면 간 이식까지 해야 하는 무서운 질병입니다. 대부분의 약물과 관련된 간독성은 특이적이라서 동물 모델이 아직 많이 부족하여 어려운 연구과제입니다.

 

 

아세트아미노펜

용량 의존적 조직 상해의 특징을 보이는 type A 독성은 소수의 약물만이 나타냅니다. 다양한 type A 간독성 약물 중에 아세트아미노펜이 있습니다. 아세트아미노펜을 과다복용하면 약물 유발 급성 간독성을 일으키며, 동물모델에 연구된 몇 안 되는 약물입니다.

 

아세트아미노펜 독성은 시토크롬 p450 의존적으로 아세트아미노펜을 N-아세틸벤조퀴논이미(NAPQI)로 대사 하는데서

비롯됩니다. NAPQI는 강력한 친전자체이며 글루타치온(GSH)에 의해 해독됩니다. 글루타티온이 고갈되면, NAPQI는 축적되어 간세포 거대분자에 있는 시스테인 그룹과 공유결합을 하며 간 기능을 저하시키고 심하면 질병을 유발합니다.

간독성은 투약 후 2-6일 후면 확진이 가능하다고 하며 초기 증상은 오심, 구토, 두통, 식욕부진이 온다고 합니다. 병원에 N-아세틸시스테인 주사를 투약하는데 이는 글루타치온을 증가시켜서 독성을 가진  NAPQI를 감소시키도록 합니다.

 

출처: 데일리 팜

아세트아미노펜에 의해 유도된 간질환에서 세포 사멸이 일어나는 메커니즘이 완벽하게 연구되지 않았습니다. 하지만 아세트아미노펜 독성이 간 실질 세포를 대규모 괴사(necrosis)를 수반한다는 점은 분명합니다. 그러나, 이것이 세포사멸(apoptosis)이 관여하는지, 아세트아미노펜에 의한 간상해에서 비 실질 세포 (non-parenchymal cell)의 정확한 역할이 무엇인지 명확히 밝혀내지 못했습니다.

 

처음에는 아세트아미노펜에 의한 간독성은 글루타치온이 고갈되어, 간세포가 산화스트레스에 방어하지 못하고 미토콘드리아가 손상되어 세포괴사 되는 것으로 생각했습니다. 하지만 연구가 계속 진행이 되면서 최근 증거에 따르면 pro-apoptotic factor인 Bim과 CXCR2가 아세트아미노펜 독성에 관여한다고 합니다. 나아가, Toll-like 수용체 (TLR), dendritic cells과 autophagy를 통한 선천성 면역이 아세트아미노펜 과다복용에 유도된 간의 조절자로써 추가로 보여주었습니다. 현재 아세트아미노펜에 의해서 활성화되고 비활성화되는 다양한 인자들이 밝혀지고 있습니다.

 

ER Strses

소포체(ER)는 단백질 접힘 및 변형이 일어나는 주요 세포 부위입니다. ER 스트레스는 ER에 들어가는 단백질의 양이 folding 하는 능력이 초과할 때 발생합니다. 이러한 불균형은 UPR (Unfolded protein response)로 통칭되는 세포 보호 반응을 유발합니다. 포유류 UPR은 ER에 상주하고 ER 스트레스 조건에서 활성화되는 세 가지 주요 센서 (IRE1, PERK, 및 ATF6)에 의해 변환됩니다. IRE1 및 PERK는 자가 인산화에 의해 활성화되는 반면, ATF6은 전사 활성을 위해서 N-말단 단편을 방출하는 막내부 절단에 의해 활성화됩니다.

출처 https://www.diabetes.or.kr/new_workshop/201304/ab2.html

활성화된 IRE1은 non-canonical 방법으로 XBP1의 mRNA를 절단하여 잠재적인 전사 인자 XBP1s를 생성합니다. 활성화된 PERK는 eIF2a를 인산화하여 ATF4를 선택적으로 번역하고 ATF3 및 CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP)의 전사를 순차적으로 유도합니다.  UPR의 활성화는 초기에 단백질 합성이 완화되고 ER로의 단백질 전위를 유도하여 잘못 접힌 단백질의 추가 축적을 방지합니다. 이 초기 단계 다음에는 unfolded protein을 처리하는 ER의 수용능력이 증가합니다. 스트레스가 적시에 해소되지 않으면 caspase활성화, ER에서 칼슘 누출 및 미토콘드리아 손상과 과련된 복잡한 메커니즘으로 세포 사멸이 유발됩니다.

 

ER 스트레스 매개 세포자멸사 프로그램의 주요 요소 중 하나는 UPR의 PERK 및 IRE1 경로의 다운스트림에서 활성화되는 전사 억제인자인 CHOP입니다. 일단 활성화되면 CHOP는 핵으로 이동하여 anti-apoptotic 유전자의 발현을 억제하고

pro apoptotic 유전자를 활성화합니다. 간에서 CHOP 발현은 LPS 및 CCl4 처리와 같은 다양한 스트레스 요인으로 인해 입증되었습니다. 또한 CHOP의 결실은 식이 유발 지방 간염, 담관 결찰 및 알코올 중독과 같은 다양한 간 특이적인 문제로부터 마우스를 보호합니다. 왜냐하면, CHOP은 UPR에 제한적으로 조절되지 않기 때문에, CHOP이 ER 스트레스가 이러한 유형의 상해에도 관여하는지 여부는 분명하지 않습니다. 그럼에도 불굴하고 이러한 연구는 다양한 유형의 스트레스 반응에 따른 간 손상을 매개하는 요인으로 CHOP을 암시하고 있습니다.

 

아세트아미노펜과 ER stress

Nagy et al.의 최근 연구에는 아세트아미노펜 투여 후 ER 스트레스 유도가 관찰되었지만 Hur et al.의 최근 연구에서는 어떠한 UPR활성을 발견하지 못했습니다. 두 연구 모두 아세트아미노펜을 복강 내 주사로 투여했습니다. Dotan Uzi et al. 연구에서는 아세트아미노펜의 경구 투여 후 UPR 활성화를 확인했습니다. 이 연구에서는 ER 스트레스와 UPR 활성화는 아세트아미노펜에 의해 활성화되었고 또한 CHOP 상향 조절이 함께 일어났습니다. 그리고 in vitro, in vivo에서 CHOP knockout에서 세포가 증식하여 생존의 이점을 확인했습니다. 이 data는 CHOP이 아세트아미노펜 독성을 조절하는 중요한 인자로 생각됩니다. 

 

아세트아미노펜이 ER stress를 유발해 간독성에 영향을 준다는 논문이 나오고 있습니다. 그래서 ER Stress의 완화를 목표를 잡아 아세트아미노펜의 간독성을 줄이려는 연구도 진행 중입니다. 아세트아미노펜이 간독성을 일으키는 중요한 약물이기 때문에, 이를 통해 다양한 patheway 연구가 되면 간질환에 치료에 중요한 연구결과가 될 거라 생각합니다.