간 섬유화 치료에 있어 ER stress는 직접적인 관련이 있을까

간 섬유증은 간 성상 세포(HSC)의 활성화, 세포외기질 단백질 (ECM) 축적 및 유사 소엽 또는 결정의 형성을 특징으로 하는 병리학적 상태입니다. 간 섬유증의 빈번한 재발로 인해 전 세계 사람들에게 영향을 미치고 거의 184개국에서 최대 100만 명이 사망합니다. 만성 간 질환의 임상 증상은 염증, 간염, 간경변 및 대사 장애를 포함하는데 이는 ROS를 과도하게 유발하는 외인성 화학물질, 약물 및 화학요법제의 결과로 발생합니다. 따라서 간 섬유화증을 초기에 치료하지 않고 방치하면 비가역성 간경변증 (irreversible cirrhosis)이나 전격성 간암 (fulminant hepatic carcinoma)으로 발전할 수 있다.

 

사염화탄소의 간 손상

사염화탄소(CCl4)는 동물 모델에서 간 손상의 메커니즘을 설명하고 바이오마커 발견을 분석하는 데 광범위하게 사용되고 있습니다. 이것은 소포체(ER)에서 시토크롬 P-450 효소 (CYP) 시스템을 자극하여 트리클로로메틸 라디칼 (-CCl3)과 트리클로로메틸 퍼옥시라디칼(-CCl3O2)로 대사 됩니다. 이러한 라디칼은 지질 과산화를 촉진시키고 궁극적으로 간세포 손상을 유발하는 산화 스트레스를 유발합니다. 또한, CCl4에 의해 유발된 간 독성은 염증성 사이토카인인 IL-1b, IL-6, 종양 괴사 인자 (TNFa)및 케모카인 (심한 간세포 염증을 일으키는 단핵구 화학 유인 단백질-1 (MCP-1)) 상승을 시키는데 이들은 심각한 간 염증을 일으킵니다

출처 Carbon tetrachloride-mediated lipid peroxidation induces early mitochondrial alterations in mouse liver FIGURE 9

ER stress 

우리 몸은 평소에는 ROS와 항산화 방어 시스템은 동일한 비율로 작동하며 유지합니다. 한편, 소포체 내강에서와 같이 세포내 소기관에서 ROS의 증가를 유발하는 만성 스트레스는 단백질 접힘 과정을 방해하고, 접히지 못하거나 잘못 접힌 단백질의 응집을 유발합니다. 이러한 만성 스트레스를 소포체 스트레스라고 합니다. 스트레스를 줄이기 위해 세포는 결국 일시적인 스트레스 노출을 통해 펼쳐진 단백질(unfolded protein)의 응집을 제한함으로써 unfolded protein response (UPR)을 전개합니다. 활성화된 UPR은 주로 단백질 접힘과 관련이 있는 glucose- regulated protein (GRP-78)의 intra-ER 샤페론을 증가시킵니다. 이것은 ER에서 방출되어 세 가지 sensory cascades를 유발합니다.

 

inositol-requiring protein (IRE1-a),

protein kinase RAN-like ER-associated kanase (PERK), 

activating transcription factor (ATF-6).

 

이러한 sensory cascades는 단백질 폴딩을 위한 유전자의 전사를 촉진하고 단백질 번역을 종료해 항상성을 점차적으로 재구축합니다. 그러나 ER 스트레스를 기본 메커니즘이 방어하지 못하면 UPR은 세포 사멸을 유도합니다.

 

UPR의 장기간 활성하는 IRE1-a branch endoribonuclease 를 활성화시켜 x box-binding protein-1 (XBP-1) mRNA의 절단을 유발하여 효과적인 전사 인자 x box binding protein 1-spliced (XBP-1s)를 생성합니다. 이는 후속적으로 다른 단백질을 전사하고 ER-associated degradation를 일으켜 ER 스트레스를 감소시킵니다. 따라서 일부 최근 보고서에서 GRP-78, XBP-1u 및 XBP-1s의 전사 수준이 크게 증가하면 ER 스트레스 마커로 간주될 수 있다고 제안합니다.

출처 IRE1α-XBP1s pathway promotes prostate cancer by activating c-MYC signaling FIGURE 6

간 섬유화의 transforming growth factor-b (TGF-b)/Smad 신호 전달 경로

간 섬유화에 대한 반응으로  활성화된 HSC와 Kuffer cell은  collage type 1과 같은 ECM 합성에 참여합니다. 이와 함께 손상된 세포는 염증성 사이토카인과 성장 인자를 방출하여 HSC를 촉진하고 결국 간 섬유증을 악화시킵니다. 보고에 따르면 염증 세포와 섬유증은 transforming growth factor-b (TGF-b)/Smad 신호 전달 경로를 활성화합니다. TGF-b가 TbR1(transmembrane serine/threonine kinase type 1 receptor)와 결합하면 Smad2와 Smad3는 인산화되어 Smad4가 활성화 됩니다. 이 복합체가 핵 쪽으로 모집되고 TFG-b 반응성 유전자 프로모터와 결합하여 collage type 1 및 ECM 단백질에 대한 유전자를 인코딩합니다. 따라서 증거에 따르면 TGF-b1/Smad pathway의 억제는 HSC 활성화를 방지하는 잠재적인 표적이며, 이는 결과적으로 ECM 합성을 억제하고 간 섬유증을 개선합니다.

출처: Diverse Role of TGF-β in Kidney Disease review article FIGURE 1

 4-PBA 샤페론과 같이 ER 스트레스를 감소시키는 요인들은 간 섬유증 감소와 관련이 있으며, UPR의 영향 하에 항섬유화제로 간주됩니다. 그럼에도 불구하고 UPR의 복잡한 메커니즘에 의한 유발되는 섬유증에 대해서 더 갚은 연구가 필요합니다.

 

개인적인 생각

다양한 요인에 의해서 지속적인 스트레스와 염증이 지속이 되면 섬유화 과정이 일어나는데 이때 우리 몸은 ER stress 하에 놓이게 된다. 만성 질환에 의해 ER stress가 증가하여 관련된 인자들이 증가를 하지만 치료제에 의해서 이와 관련된 인자들이 감소한다. 여기서 생각해야 될 부분은 ER stress와 섬유증과 직접적인 관련이 있냐는 점이다. 만성 간 질환이 일어나면 섬유화와 ER stress는 모두 증가하고 치료제에 의해서 이러한 인자들은 감소하는데 ER stress와 관련된 인자가 줄어들어서 항 섬유증이 줄어들었는지에 대해서는 연구가 더 필요하다. ER stress인자와 섬유화와 직접적인 관련이 있다면 ER stress를 타깃으로 하면 좋은 치료제가 될 것이다. 밑에서 찾은 논문의 결과는 사실 fibrosis와 ER stress의 관련인자를 각각 보았을 뿐 직접적인 영향이 있는지에 대한 해결책은 제시되어 있지 않았다.

 

출처: Pilea umbrosa ameliorate CCl4 induced hepatic injuries by regulating endoplasmic reticulum stress, pro-inflammatory and fibrosis genes in rat.